"凌乱"的纳米颗粒能更好地递送mRNA药物,研究发现

将新冠mRNA疫苗送入数十亿人手臂的微型脂肪泡,如果内部结构有点"凌乱",可能效果会更好。哥本哈根大学的研究人员发现,结构松散的脂质纳米颗粒比紧密堆积、高度结构化的纳米颗粒更容易在细胞内释放治疗性载荷——这一发现颠覆了药物递送科学中长期以来的假设。

这项研究在第70届生物物理学会年会上发表,该会议于周六在旧金山开幕,将持续至2月25日。

观察内部的新方法

脂质纳米颗粒(LNPs)是由脂肪分子构成的微小载体,能够将脆弱的RNA运送到细胞内。它们在针对新冠肺炎的mRNA疫苗中发挥了关键作用,目前正被开发为靶向癌症、遗传疾病和其他病症的治疗载体。一个长期存在的挑战是,LNPs内部携带的货物只有约1%到5%能在细胞内的目标位置真正释放出来。

为了探究其中的原因,哥本哈根大学哈扎基斯实验室的Artù Breuer及其同事开发了一种高通量方法,能够同时测量单个纳米颗粒——一次约100万个——而不是依赖批次平均值。这种方法使团队能够评估每个颗粒的尺寸和货物含量。

根据生物物理学会的新闻稿,Breuer表示:"我们没有假设一批纳米颗粒中的每个颗粒都相同,而是发现了巨大的差异。我们发现了两个截然不同的亚群:一种是有序颗粒,其中货物结构整齐;另一种是无定形颗粒,其中货物更加无序。令人惊讶的是,这些'杂乱'的颗粒在细胞内实际上效果更好。"

为什么混乱胜过整齐

这个解释归结于静电作用。在组织良好的纳米颗粒中,带正电的脂质与带负电的RNA紧密结合,形成稳定的内部层结构。当这些颗粒进入细胞并遇到条件变化时,强烈的静电吸引力会将所有物质紧紧固定在一起,阻止药物释放。

相比之下,在无序的颗粒中,电荷之间的分离度更大。当细胞内体中的条件发生变化时,正电荷之间相互排斥,颗粒便会解体——从而释放出药物。

传统上,药物开发者一直专注于最大化载药量,其假设是在每个颗粒中装载更多RNA能够产生更好的治疗效果。哥本哈根的研究结果表明,事实可能恰恰相反。"我们的目标方向与该领域一直追求的方向相反,"Breuer说。"我并不是说我们应该使用空的纳米颗粒,但我们需要找到方法,在装载足够RNA的同时,仍然保持那种在细胞内更有效的无序结构。"

对RNA药物的意义

研究结果指向了研究人员设计基于LNP疗法方式的转变——优先考虑促进释放的内部结构,而非最大化每个颗粒的载药量。这种重新调整对癌症治疗尤为重要,因为快速分裂的细胞可能会超越递送RNA量过少的疗法。

该团队的单纳米颗粒测量工具还提供了一种实用的筛选方法,用于评估哪些LNP配方最有可能成功,有望加速RNA类药物在各种疾病中的开发进程。